Диагностика наследственного ангионевротического отека

Наследственный ангионевротический отек (НАО) характеризуется повторяющимися эпизодами ангиоотека без крапивницы или зуда. Чаще всего отек затрагивает кожу или слизистые оболочки верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта¹.

Диагноз НАО, вызванный дефицитом ингибитора C1 (HAE-С1-INH) типов I и II, основывается на¹:

характерной клинической истории и физических данных, полученных в период обострений;
согласованных результатах как минимум двух комплектов анализов комплемента.
Желательно, чтобы интервал между анализами составил более 1 месяца.

Клиническое подозрение на НАО должно возникать у пациентов с одним или несколькими из следующих признаков:

Повторяющиеся эпизоды ангиоотека без крапивницы (то есть без волдырей) или зуда, длящиеся от двух до пяти дней (без лечения)^1,2.

Необъяснимый отек верхних дыхательных путей (даже один эпизод)^1,2.

Эпизоды ангиоотека, которые учащаются во время полового созревания, беременности или при приёме препаратов, содержащих эстроген¹.

Повторяющиеся эпизоды ангиоотека у пациентов младше 30 лет¹.

Ангиоотек, который сохраняется или ухудшается при лечении антигистаминными препаратами, глюкокортикоидами или эпинефрином (препаратами для лечения ангиоотека, вызванного мастоцитами или гистамином)^1,2.

Семейная история ангиоотека. Семейный анамнез ангиоотека усиливает диагноз, но не является обязательным, так как около четверти пациентов имеют мутации de novo^1,2.

Необъяснимые повторяющиеся эпизоды ограниченных приступов коликообразной боли в животе (обычно длятся от одного до трёх дней), особенно у пациентов, которые также испытывали кожный ангиоотек^1,2.

Эпизоды ангиоотека в отсутствие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или данных, указывающих на аллергическую природу¹.

Низкий уровень комплемента С4 (обычно <50% от нормы) у пациента с ангиоотеком¹.

Пробное применение высоких доз антигистаминных препаратов

Симптомы у пациентов с НАО не улучшаются при лечении антигистаминными препаратами. Большинство пациентов с НАО ранее многократно принимали антигистамины и глюкокортикоиды без эффекта. Однако, если такая терапия не проводилась, её следует назначить при нормальном уровне С4 и отсутствии семейного анамнеза³.

Неседативные антигистаминные препараты (например, цетиризин, левоцетиризин, лоратадин) назначают в течение как минимум одного месяца.

Начальная доза — вдвое больше стандартной (например, цетиризин 10 мг дважды в день)³

Эффекта

нет

Дозу увеличивают в четыре раза или добавляют второй препарат в удвоенной дозировке³

Эффекта

нет

Обследование на НАО продолжается⁴

Эффект

есть

У пациента, вероятно, идиопатический гистаминергический ангиоотек³

Лабораторное обследование

Подход к оценке и тестированию зависит от того, является ли клиническое подозрение на НАО низким или высоким, поскольку это определяет, насколько обширным должно быть комплексное тестирование и необходимо ли генетическое обследование⁵.

В некоторых центрах сначала измеряют уровни белков C4 и C1-ΙΝΗ, поскольку в некоторых случаях их достаточно для постановки диагноза, а функция C1-ΙNH измеряется только в том случае, если уровень белка C1-ΙNH нормальный или повышен. Другие центры назначают все три теста вместе⁵.

Критические диагностические тесты для пациентов с возможным диагнозом НАО^1,2:

C4 (основной субстрат C1-эстеразы)
Уровень белка C1-INH
Функция C1-INH

Подтверждение HAE-C1-INH требует низкого уровня С4 и снижения уровня белка и/или функции C1-ингибитора¹

ТАБЛИЦА:
Сравнение лабораторных показателей при разных типах ангионевротического отека¹

Низкое клиническое подозрение⁶

Клиническое подозрение можно считать низким, если эпизоды ангионевротического отека не характерны для НАО, потому что одно или несколько из следующих условий имеют место:

Атаки длятся 24 часа или меньше (поскольку эпизоды НАО обычно продолжаются от трех до пяти дней без лечения).

Ангионевротический отек иногда сопровождается крапивницей или зудом (поскольку отечные эпизоды НАО не сопровождаются крапивницей или зудом, хотя могут быть продромальные макулопапулезные изменения на коже, называемые маргинальной эритемой.

Атаки ангионевротического отека, как правило, улучшаются или становятся менее частыми при применении антигистаминов, глюкокортикостероидов или эпинефрина (поскольку ангионевротический отек при НАО не отвечает на эти препараты).

Есть потенциальный препарат (особенно ингибиторы АПФ или НПВП) или аллергия, которые могут вызывать или усугублять ангионевротический отек.

Если клиническое подозрение низкое, то для оценки достаточно определения С4⁶

Интерпретация уровней C4

Нормальный уровень С4 во время эпизода ангиоэдемы практически исключает наличие НАО с дефицитом C1-ингибитора (HAE-C1-INH)⁶.

Между эпизодами НАО уровень С4 снижен у 81–96% пациентов с НАО^7,8.
Если уровень С4 низкий (обычно менее 50% от нормы), то вероятность НАО увеличивается, и необходимо измерить уровень белка C1-INH и его функциональную активность⁷.

Поскольку нормальный уровень С4 у пациента в период отсутствия симптомов не исключает НАО с абсолютной уверенностью, уровень С4 следует повторно измерить во время эпизода ангиоэдемы, если клиническое подозрение умеренное или высокое⁹.

Высокое клиническое подозрение¹

Алгоритм диагностики НАО¹

Клиническое подозрение на наследственный ангионевротический отек (НАО) высокое при наличии следующих признаков:

Повторяющиеся эпизоды ангионевротического отека без крапивницы, длящиеся от двух до пяти дней (без лечения).
Пациент не принимает ингибиторы АПФ или это первый эпизод отека, возникший на фоне приема ингибиторов АПФ.
Эпизоды отека не связаны с использованием НПВС.

История болезни не предполагает аллергической природы (например, пища, латекс, другое).
Четко положительный семейный анамнез ангионевротического отека является высоко подозрительным, но отрицательный семейный анамнез не исключает НАО.

Развернутьсвернуть Алгоритм

Алгоритм описывает подход к диагностике наследственного ангионевротического отека из-за дефицита ингибитора C1 и связанных с ним расстройств ангионевротического отека.
HAE: наследственный ангионевротический отек; АПФ: ангиотензинпревращающий фермент; C4: компонент комплемента 4; C1-INH: ингибитор C1 эстеразы; C1q: компонент комплемента C1q; НПВП: нестероидные противовоспалительные препараты.
* C4 обычно составляет <50% от нормы у пациентов с HAE-C1-INH. Если результаты не представлены в виде процента от нормы, то 25 мг является нормой у взрослых, C4 <10 определенно является патологическим, C4 от 10 до 15 является возможно патологическим, а C4 >15 не является патологическим.
◊ Мутации в растущем числе генов могут вызывать НАО с нормальным C1-INH.

Генетическое тестирование¹

Генетическое тестирование не обязательно для диагностики НАО у большинства пациентов.

Однако оно может быть полезно:

при преимплантационной и пренатальной диагностике,
при беременности,
у младенцев и маленьких детей, у которых анализы комплемента менее надежны.

~5^%

мутаций в гене SERPING1 не выявляются с использованием стандартных методов генотипирования¹

Тестирование членов семьи¹

После постановки диагноза НАО всем родственникам первой степени родства, как с симптомами ангиоотека, так и без них, следует провести скрининг с помощью тестирования системы комплемента.
У бессимптомных членов семьи симптомы могут развиться в будущем, и они могут передавать мутацию.
Предпочтительно выявить заболевание до появления клинических симптомов.

25^%

случаев НАО, вызванного дефицитом C1-INH (HAE-C1-INH), связаны с de novo мутациями¹

Дифференциальная диагностика

Ряд заболеваний имеют общие клинические или лабораторные признаки с НАО¹⁰.

Отек кожи и/или верхних дыхательных путей

Отек кожи и/или верхних дыхательных путей без крапивницы (волдырей) также может быть вызван небрадикининовыми процессами, включая следующие:

Аллергические реакции и анафилаксия
Аллергические реакции и анафилаксия могут сопровождаться отеком кожи и верхних дыхательных путей. В отличие от приступов НАО, аллергические реакции, как правило, быстрее развиваются, затрагивают несколько систем органов и могут включать крапивницу и свистящее дыхание (чего никогда не бывает при НАО). Если присутствует отек верхних дыхательных путей, оценка и обеспечение проходимости дыхательных путей должны быть приоритетными. При подозрении на анафилаксию пациенту следует немедленно ввести адреналин. После стабилизации состояния пациента необходимо провести исследования системы комплемента и/или определить уровень триптазы в сыворотке. Повышенный уровень триптазы свидетельствует об анафилаксии, хотя ее нельзя исключить и при нормальных показателях¹⁰.

Идиопатический ангионевротический отек
По определению, идиопатический ангионевротический отек является диагнозом исключения. Исследования системы комплемента в норме¹⁰.

Лекарственно-индуцированный ангионевротический отек
Некоторые препараты, особенно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), могут вызывать ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ предрасполагают к эпизодам отека, которые случаются периодически, в то время как НПВС провоцируют отек почти при каждом приеме у пациентов, чувствительных к этим препаратам. При лекарственно-индуцированном ангионевротическом отеке часто поражаются рот и горло. Исследования системы комплемента (включая C4, уровень белка C1-INH и его функцию) остаются нормальными¹⁰.

Аллергический контактный дерматит
Аллергический контактный дерматит может быть ошибочно принят за ангионевротический отек лица. Контактный дерматит вызывает выраженный отек кожи лица и области вокруг глаз в ответ на косметические или местные лекарственные средства. Наличие микровезикул или глубокого эритема помогает отличить это состояние от ангионевротического отека, связанного с нарушениями системы комплемента. Пациенты могут жаловаться на боль и жжение кожи. Контактный дерматит отвечает на лечение глюкокортикостероидами и не сопровождается аномалиями системы комплемента¹⁰.

Аутоиммунные заболевания
Отек лица, области вокруг глаз и иногда кистей рук может наблюдаться при системной красной волчанке, полимиозите, дерматомиозите и синдроме Шегрена. Ранние стадии склеродермии и системного склероза также могут проявляться отеками, которые, однако, являются стойкими. Склеродермия часто затрагивает заднюю поверхность шеи, а системный склероз — кисти рук, что может сопровождаться феноменом Рейно¹⁰.

Заболевания щитовидной железы
Как гипотиреоз, так и гипертиреоз могут вызывать кожные изменения, которые можно принять за ангионевротический отек. Однако такие изменения развиваются в течение недель или месяцев и не являются эпизодическими¹⁰.

Синдром верхней полой вены и опухоли
Иногда отек лица, шеи или верхних конечностей возникает при быстро развивающемся синдроме верхней полой вены. Опухоли головы и шеи, а также лимфомы могут также вызывать локализованный отек. В отличие от нарушений при НАО, такие состояния сопровождаются продолжительным или прогрессирующим отеком¹⁰.

Гранулематозный хейлит (хейлит Мейшера) и синдром Мелькерссона-Розенталя
Эти редкие состояния проявляются стойким ангионевротическим отеком губ, который со временем приводит к их увеличению. Синдром Мелькерссона-Розенталя также характеризуется параличом лицевого нерва, отеком лица и складчатым языком, обычно начинающимся в подростковом возрасте. Исследования системы комплемента в норме¹¹.

Трихинеллез
Инфекция, вызванная Trichinella spiralis, может вызывать периорбитальный отек и абдоминальные симптомы, включая боль в животе, рвоту и диарею. Обычно отмечается эозинофилия^12-14.

Низкий уровень C4

У пациентов с НАО уровень C4 обычно составляет менее 50% от нормы. Менее значительное снижение C4 наблюдается при аутоиммунных заболеваниях (например, волчанке) и наследственном дефиците C4¹.

При аутоиммунных заболеваниях также может снижаться уровень C3, который должен оставаться нормальным при НАО¹.

Источники:

Bruce Zuraw, MDHenriette Farkas, Hereditary angioedema (due to C1 inhibitor deficiency): Pathogenesis and diagnosis. UpToDate. Literature review current through: Nov 2024.
Maurer M, Magerl M, Betschel S, Aberer W, Ansotegui IJ, Aygören-Pürsün E, Banerji A. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update. Allergy. 2022 Jul;77(7):1961-1990. doi: 10.1111/all.15214. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35006617.
Kutlu A, Karabacak E, Aydın E, et al. Efficacy of Omalizumab in a Patient with Angioedema Clinically Resembling a Hereditary Angioedema. Ann Dermatol 2016; 28:381.
Zuraw BL, Bork K, Binkley KE, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor function: consensus of an international expert panel. Allergy Asthma Proc 2012; 33 Suppl 1:S145.
Farkas H, Veszeli N, Kajdácsi E, et al. "Nuts and Bolts" of Laboratory Evaluation of Angioedema. Clin Rev Allergy Immunol 2016; 51:140.
Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al. US HAEA Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:132.
Zanichelli A, Arcoleo F, Barca MP, et al. A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:11.
Tarzi MD, Hickey A, Förster T, et al. An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor deficiency: normal serum C4 does not exclude hereditary angio-oedema. Clin Exp Immunol 2007; 149:513.
Karim Y, Griffiths H, Deacock S. Normal complement C4 values do not exclude hereditary angioedema. J Clin Pathol 2004; 57:213.
Charlesworth EN. Differential diagnosis of angioedema. Allergy Asthma Proc 2002; 23:337.
Levenson MJ, Ingerman M, Grimes C, Anand KV. Melkersson-Rosenthal syndrome. Arch Otolaryngol 1984; 110:540.
Jindal AK, Bishnoi A, Dogra S. Hereditary Angioedema: Diagnostic Algorithm and Current Treatment Concepts. Indian Dermatol Online J. 2021 Nov 22;12(6):796-804. doi: 10.4103/idoj.idoj_398_21. PMID: 34934714; PMCID: PMC8653746.
MacLean, J. D., Poirier, L., Gyorkos, T. W., Proulx, J. F., Bourgeault, J., Corriveau, A., Illisituk, S., & Staudt, M. (1992). Epidemiologic and serologic definition of primary and secondary trichinosis in the Arctic. The Journal of infectious diseases, 165(5), 908–912. https://doi.org/10.1093/infdis/165.5.908
Neghina, R., & Neghina, A. M. (2011). Reviews on trichinellosis (IV): hepatic involvement. Foodborne pathogens and disease, 8(9), 943–948. https://doi.org/10.1089/fpd.2011.0861

VV-MEDMAT-117405, март 2025.