Рефрактерная/Резистентная ЦМВ-инфекция

Про заболевание

Цитомегаловирус (ЦМВ) — это двуцепочечный ДНК-содержащий вирус, член семейства вирусов Herpesviridae¹. ЦМВ передается через биологические жидкости (например, кровь, слюну, сперму, мочу), трансплантированные ткани/органы или от матери к плоду¹.

После первичного заражения ЦМВ устанавливает пожизненную латентность в организме человека. Также возможно повторное заражение другим штаммом вируса¹.

У лиц с нормальным иммунитетом ЦМВ-инфекция, как правило, протекает бессимптомно или в лёгкой форме, переводя вирус в спящее состояние (латентную фазу)¹.

Латентный ЦМВ

может реактивироваться в ответ на воспаление, другую инфекцию, стресс или ослабление иммунитета хозяина (иммуносупрессию, например, у пациентов после трансплантации солидных органов (ТСО) или гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК))¹.

Эпидемиология:

30-90% ЦМВ широко распространён среди общей популяции¹.

По статистике ВОЗ в мире ежегодно проводится более 100 000 ТСО и более 84 000 ТГСК².

Реципиенты трансплантатов входят в группу риска реактивации латентной ЦМВ-инфекции при частоте

16-56% у пациентов после ТСО и
30-70% - после ТГСК, соответственно^3,4.

Реципиенты с ЦМВ-инфекцией имеют повышенный риск:^5,6

Oтторжения трансплантата

Инфекции, (вызванной другими оппортунистическими микроорганизмами)

Cмертности

Факторы риска ЦМВ-инфекции

Факторами риска ЦМВ-инфекции у реципиентов являются

орган пересадки, интенсивность иммуносупрессии и серостатус^7,8:

Серостатус
(Донор/Реципиент)

+ / –

+ / + или – / +

– / –

Риск

Высокий

Средний

Низкий

Клинические формы поражения ЦМВ⁹:

ЦМВ-инфекция:

Обнаружение любых антигенов или нуклеиновых кислот ЦМВ (ЦМВ-виремия) в любой ткани или жидкости в организме человека.

ЦМВ-болезнь:

Обнаружение ЦМВ в организме в сопровождении симптомов инфекции.

ЦМВ-синдром:

Поражение ЦМВ органов-мишеней – клинические признаки неспецифичны.

При наличии как минимум двух из следующих критериев:

Лихорадка ≥38˚ C в течение ≥2 дней
Появление или усиление усталости или утомления
Лейкопения или нейтропения на двух отдельных измерениях с интервалом ≥24 часа

≥5% атипичных лимфоцитов
Тромбоцитопения
Повышение уровня печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ)

Рефрактерная ЦМВ-инфекция:

Отсутствие клинического ответа и увеличение виремии в 10 раз (1 log10) за 2 недели адекватной терапевтической дозы противовирусной терапии¹⁰.

Резистентная ЦМВ-инфекция:

Присутствие мутаций в генах UL97, UL54, UL27, UL51, UL56, и UL89, снижающие чувствительность к одному или более лекарств против ЦМВ¹⁰.

Факторы риска развития рефрактерной/резистентной ЦМВ-инфекции после трансплантации¹¹:

Субтерапевтические концентрации антивирусных препаратов при установленной ЦМВ-инфекции (например, из-за токсичности или нарушений дозирования)

Высокая вирусная нагрузка в начале терапии

Иммуносупрессия

Длительная экспозиция к одному и тому же противовирусному препарату

Несвоевременная диагностика и позднее начало лечения ЦМВ-инфекции

Клиническая значимость: У пациентов с рефрактерной или резистентной ЦМВ‑инфекцией отмечается¹¹:

Повышенная частота ЦМВ‑
ассоциированного поражения органов

Рост ЦМВ‑
связанной летальности

Увеличение частоты повторных госпитализаций

Более высокая общая смертность

Показатели распространённости рефрактерной и резистентной ЦМВ‑инфекции оцениваются в пределах¹²:

3–10%

среди реципиентов солидных органов

11,3–50%

среди реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Лабораторная диагностика¹²:

ИФА (скрининг)

В остром периоде – наличие IgM
при хронической/латентной инфекции – IgG

Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Широкодоступный, быстрый и чувствительный метод диагностики.

качественная ПЦР для определения серостатуса
количественная ПЦР также позволяет оценить ответ на антивирусную терапию в динамике

Пороговые значения по данным клинических исследований отличающих болезнь от бессимптомной виремии: для трансплантации солидных органов - >1700 МЕд/мл, для алло‑ТГСК - >1350 МЕд/мл¹³.

ИФА на определение
антигенемии ЦМВ рр65

Антиген ЦМВ pp65 – это структурный белок ЦМВ, который выявляется в лейкоцитах периферической крови при активной ЦМВ-инфекции методом иммунофлуоресцентного окрашивания. Результат указывается как количество pp65-положительных клеток на количество подсчитанных лейкоцитов.

Иммуногистохимические
и гистологические методы диагностики

Выявляются антигены ЦМВ и цитопатические изменения тканей путем ИГХ и ИФА. Используется биопсийный материал, замороженные срезы и/или центрифугирование клеток.

Источники:

Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev. 2009;22:76–98, doi:10.1128/CMR.00034-08.
Transplant Observatory. Accessed January 13, 2026. https://www.transplant-observatory.org/
Niederwieser D, et al. Blood. 2019;134:2035, doi:10.3324/haematol.2021.279189.
Styczynski J. Who Is the Patient at Risk of CMV Recurrence: A Review of the Current Scientific Evidence with a Focus on Hematopoietic Cell Transplantation. Infect Dis Ther. 2018;7(1):1-16. doi:10.1007/s40121‑017‑0180‑z.
Felipe CR, Ferreira AN, Bessa A, et al. The current burden of cytomegalovirus infection in kidney transplant recipients receiving no pharmacological prophylaxis. J Bras Nefrol. 2017;39(4):413-423. doi:10.5935/0101-2800.20170074.
Katabathina V, et al. Radiol Clin North Am. 2016;54:303–19 doi:10.1016/j.rcl.2015.09.009.
Ramanan P, Razonable RR. Infect Chemother. 2013;45:260–71, doi:10.3947/ic.2013.45.3.260.
Kotton CN, et al. Transplantation. 2018; 102:900–31, doi:10.1097/TP.0000000000002191.
Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH, Josephson F, Lundgren J, Nichols G, Pikis A, Razonable RR, Miller V, Griffiths PD; Disease Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):87-91. doi: 10.1093/cid/ciw668. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27682069.
Khawaja F, Spallone A, Kotton CN, Chemaly RF. Cytomegalovirus infection in transplant recipients: newly approved additions to our armamentarium. Clin Microbiol Infect. 2023;29(1):44-50. doi:10.1016/j.cmi.2022.07.0012.
Aguado JM, Navarro D, Montoto C, Yébenes M, de Castro-Orós I. Incidence of refractory CMV infection with or without antiviral resistance in Spain: A systematic literature review. Transplant Rev (Orlando). 2024 Jan;38(1):100804. doi: 10.1016/j.trre.2023.100804. Epub 2023 Nov 6. PMID: 37949797.
Razonable RR, Humar A. Cytomegalovirus in solid organ transplant recipients — Guidelines of the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;e13512.
Dioverti MV, Lahr BD, Germer JJ, Yao JD, Gartner ML, Razonable RR. Comparison of Standardized Cytomegalovirus (CMV) Viral Load Thresholds in Whole Blood and Plasma of Solid Organ and Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients with CMV Infection and Disease. Open Forum Infect Dis. 2017;4(3):ofx143. Published 2017 Jul 8. doi:10.1093/ofid/ofx143.

VV-MEDMAT-134656
Март 2026