RU
KZ
Назад

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри — X-сцепленное прогрессирующее генетическое заболевание, связанное с дефицитом лизосомального фермента а-галактозидазы (α-GalA), обусловленным мутацией в гене GLA и накоплением в клетках глоботриаозилцерамида (GL-3).1

Распространенность болезни Фабри варьируется в широком диапазоне2
от 1:17 000 до 1:117 000

  • Классические мутации болезни Фабри встречаются примерно у 1:22 000 — 1:40 000 мужчин2
  • Атипичные проявления связаны с частотой около 1:1000 — 1:3000 у мужчин и 1:6000 — 1:40 000 у женщин2

У здоровых людей фермент α-GAL A расщепляет терминальные α-галактозидные остатки гликосфинголипидов в клетках (ключевой субстрат — глоботриаозилцерамид GL-3). Тем самым фермент обеспечивает нормальный лизосомный катаболизм этих липидов и предотвращает их накопление в клетках.3

 

При болезни Фабри дефицит фермента альфа-GAL A ведет к прогрессирующему накоплению гликолипидов Gb3 в лизосомах. Аномальное накопление Gb3 приводит к клеточной дисфункции, которая приводит к прогрессирующему повреждению многих органов и систем.3

 

Важно отметить, что у каждого пациента болезнь Фабри протекает по-разному: одни симптомы могут быть выражены сильнее, а другие — вовсе отсутствовать.4

Наиболее распространённые признаки и симптомы болезни Фабри:1,5-7

Слух

  • Нарушения слуха, вертиго, шум в ушах

Нервная система

  • Центральная нервная система: ТИА, инсульт, поражения белого вещества
  • Периферическая нервная система: нейропатические боли, акропарестезии, плохая переносимость жары, холода или физических нагрузок
  • Психоневрологические проявления: депрессия, тревожность, панические атаки

Почки

  • Протеинурия/гематурия
  • Прогрессирующая почечная недостаточность
  • Парапельвикальные кисты почек
 

Глаза

  • Вихревидная кератопатия (Cornea verticillata)
  • Катаракта
  • Изменения сосудов сетчатки

Кожа

  • Ангиокератомы (мелкие, выступающие над поверхностью кожи, безболезненные ангиомы темно-красного цвета)
  • Снижение потоотделения

Сердце

  • Гипертрофия левого желудочка (обычно концентрическая)
  • Нарушения проводимости, аритмии
  • Сердечная недостаточность
  • Внезапная сердечная смерть

Пищеварительная система

  • Тошнота и рвота
  • Диарея или запоры
  • Боль в животе
  • Трудности с набором веса у детей

Хотя симптомы болезни Фабри обычно проявляются в детском возрасте, они могут оставаться нераспознанными долгое время, когда поражение органов уже начинает носить более выраженный характер.7

  • Клинические симптомы болезни Фабри характеризуется значительной вариабельностью, которая зависит от пола пациента, типа патогенного варианта и степени инактивации X-хромосомы у женщин.8
  • Проявления заболевания варьируются от тяжелой классической формы с ранним началом у мужчин до бессимптомного носительства варианта гена GLA у женщин с фенотипом позднего начала, включая множество промежуточных вариантов.8

Классический фенотип болезни Фабри5 — это форма с очень низкой/отсутствующей (менее 1 %) активностью альфа-GAL A, ранним началом (детство / подростковый возраст) и мультисистемным поражением.

Ведущие клинические проявления: нейропатические боли / акропарестезии, ангиокератомы, гипо-/ангидроз, вихревидная кератопатия и раннее вовлечение множественных органов.

Прогрессирование: быстрое течение с развитием тяжелой почечной недостаточности, кардиомиопатии и инсульта.

Болезнь Фабри с поздним началом5 — это форма с остаточной активностью альфа GAL A (до 1-30 %), дебютирует обычно в взрослом возрасте и часто имеет моносистемное поражение.

Ведущие клинические проявления: чаще кардиальный вариант (гипертрофическая кардиомиопатия, аритмии, нарушения проводимости, прогрессирующая сердечная недостаточность), почечный вариант (протеинурия, прогрессирующая почечная недостаточность) и цереброваскулярный вариант - возможны ТИА/инсульт. Нейропатическая боль / кожные "классические" признаки (ангиокератомы, гипогидроз/ангидроз, cornea verticillata) могут быть выражены слабо.

Прогрессирование: поздний фенотип болезни Фабри обычно прогрессирует медленнее и позже, начинается во взрослом возрасте (часто диагностируется на этапе кардиальных и/или почечных осложнений).

В КАЗАХСТАНЕ РЕАЛИЗУЕТСЯ ПРОГРАММА ДИАГНОСТИКИ БОЛЕЗНИ ФАБРИ — ЭТО ВАЖНО ДЛЯ СОХРАНЕНИЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ.

 

У значительной части пациентов болезнь Фабри выявляется только после развития поражения органов-мишеней — сердца, почек или центральной нервной системы.10

Эти осложнения становятся нередко первыми клиническими признаками, которые приводят пациента к врачу и позволяют заподозрить заболевание.10

Признаки поражения почек при болезни Фабри1

  • Поражение почек — одно из ключевых и наиболее ранних проявлений болезни Фабри.
  • У 48 % пациентов с болезнью Фабри наблюдается поражение почек.27
  • Основным патогенетическим механизмом является накопление гликосфинголипида Gb3 в клетках почек, прежде всего в подоцитах. Это приводит к их повреждению, отрыву от базальной мембраны и потере с мочой.1,27

Клинические проявления

  • Протеинурия, микроальбуминурия28
  • Прогрессирующее нарушение функции почек с постепенным снижением СКФ29
  • Терминальная почечная недостаточность, требующая диализа28,30
  • Частое развитие парапельвикальных кист в почках30

Первым клиническим признаком обычно является микроальбуминурия, прогрессирующая до выраженной протеинурии с возрастом.28

Постепенно развивается хроническая болезнь почек (ХБП) с прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации.29,30 У части пациентов развивается терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа.28

50 % пациентов с болезнью Фабри имеют кисты почечного синуса или парапельвикальные кисты32

Выделяют «классический» вариант поражения почек при болезни Фабри и вариант «с поздним дебютом»

«Классический вариант»

  • Потенциально необратимые изменения клубочков, интерстициальных канальцев и сосудистых структур1
  • Повреждение клубочков и гломерулосклероз1
  • Прогрессирующая альбуминурия и протеинурия1
  • Прогрессирующее снижение функции почек33
  • Парапельвикальные кисты почек30
  • У пациентов отмечается высокая частота развития осложнений34
  • У мужчин выше риск прогрессирования ХБП1,8 до стадии А334

«Поздний дебют»

  • Выявляется у 0,16–1,2 % мужчин, находящихся на гемодиализе35,36
  • Некоторые мутации в гене GLA связаны с поздним дебютом заболевания36
  • Терминальная хроническая почечная недостаточность развивается у пациентов в возрасте 40–50 лет33

Признаки поражения нервной системы при болезни Фабри

  • Болезнь Фабри вызывает неврологические нарушения за счёт накопления гликосфинголипидов (Gb3, lyso-Gb3) в эндотелии, нейронах и структурах проводящей системы как центральной (ЦНС), так и периферической нервной системы (ПНС).27
  • Неврологические признаки и симптомы наблюдаются с частотой до 84 % у мужчин и 79 % — у женщин (по данным FOS).27

Транзиторные ишемические атаки, ишемические и геморрагические инсульты в возрасте от 18 до 55 лет могут быть первыми проявлениями болезни Фабри, до развития у пациента других типичных признаков.17

Поражение центральной нервной системы (ЦНС)

  • Цереброваскулярные проявления (ТИА и ишемический инсульт) наблюдаются у 25 % пациентов мужского пола и у 21 % пациентов женского пола. 45,9 % пациентов с болезнью Фабри, перенесших инсульт, перенесли первый инсульт до постановки диагноза болезни Фабри (по данным FOS).27
  • Поражение белого мозгового вещества, выявляемое на МРТ, как признак хронического сосудистого поражения.38
  • Нарушение когнитивных функций, включая нарушения в области психомоторной скорости, концентрации внимания и исполнительных функций.39
  • Психоневрологические нарушения - тревога, депрессия и изменения в поведении.40
  • Нейропатическая боль, включая головную боль - наблюдается у 81 % пациентов мужского пола и у 65 % пациентов женского пола.41
 

Поражение периферической нервной системы (ПНС)

Основные симптомы обусловлены поражением тонких нервных волокон:

  • Нейропатическая боль включает акропарастезии (жгучая, локализующая боль в ладонях и стопах) и кризы Фабри - острые приступы нестерпимой боли, начинающейся от ладоней и стоп с центростремительным распространением; часто провоцируются стрессом, лихорадкой или физической нагрузкой.41
  • Дисфункция автономной нервной системы, проявляющаяся гипо-/ангидрозом или нарушениями ЖКТ.27
  • Плохая переносимость физических нагрузок и нарушение терморегуляции.41
  • Слуховые и вестибулярные нарушения (потеря слуха - как прогрессирующая, так и внезапная глухота, шум в ушах, головокружение).27

У 80% пациентов встречается кохлеовестибулярные поражения, симптомы варьируются от внезапной глухоты до прогрессирующей сенсоневральной тугоухости.43

 

Признаки поражения глаз при болезни Фабри

  • Глазные проявления являются одними из наиболее частых и ранних признаков болезни Фабри. Они связаны с накоплением гликосфинголипидов (Gb3/lyso-Gb3) в различных структурах глаза — эпителиальных клетках, эндотелии сосудов, нейросетчатке и элементах придаточного аппарата глаза.44

1. Роговица:

мутовчатая кератопатия (cornea verticillata) — самый частый офтальмологический признак, встречающийся у 75–98 % пациентов: характеризуется вихревыми субэпителиальными отложениями, формирующими золотисто-коричневый «вортекс»-рисунок. Это важный диагностический признак, выявляемый методом биомикроскопии (щелевая лампа).44

Cornea verticillata (мутные отложения в эпителии роговицы с вихревидным паттерном) — характерный признак болезни Фабри.45

 

2. Ангиопатия.

Характерна извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки, встречающаяся у 64–86 % пациентов. Изменения коррелируют с тяжестью заболевания.44 У некоторых пациентов выявляются микроаневризмы сосудов конъюнктивы.45

 

3. Специфическая «катаракта Фабри».

Возможны передние субкапсулярные «пропеллерные» помутнения и задние радиальные катаракты. Такие помутнения могут встречаться у 30–40 % мужчин с классическим фенотипом и реже у женщин. Эти изменения обычно незначительно влияют на остроту зрения, но являются типичным диагностическим признаком.44

Может наблюдаться повышенная частота: сухого глаза, нестабильности слёзной плёнки, что связано с нарушениями метаболизма липидов при болезни Фабри.46

Многие офтальмологические признаки появляются рано, задолго до серьёзных системных осложнений.44

Наследование болезни Фабри

Болезнь Фабри является заболеванием, сцепленным с X-хромосомой, и может передаваться детям как от матери, так и от отца.47

По материнской линии47

Мать, имеющая мутацию в одной из двух X-хромосом, имеет 50%-ную вероятность передачи болезни Фабри каждому из своих детей.

 

Идентифицировано более 1000 различных мутаций гена GLA.48

Мужчины с дефектным геном GLA в единственной X хромосоме гомозиготны по заболеванию, заболевание у мужчин проявляется всегда.1

Тип мутации может определять, как заболевание будет протекать у конкретного человека.49

Женщины GLA в X хромосоме гетерозиготны по заболеванию, и у женщин может развиваться тяжелая форма заболевания (как у мужчин) при случайной наследственной инактивации (лионизации) X хромосомы. Тяжесть заболевания зависит от степени инактивации X-хромосомы.1

По отцовской линии47

Если отец болен, то он передаёт свою X-хромосому с мутацией всем дочерям, но не передаёт заболевание сыновьям, потому что сын получает Y-хромосому от отца.

 

Влияние болезни Фабри на качество жизни

Болезнь Фабри значительно снижает качество жизни пациентов вследствие боли, органных осложнений, эмоционального и социального бремени.

Боль - центральный фактор снижения качества жизни50

Хроническая нейропатическая боль — один из наиболее ранних и постоянных симптомов болезни Фабри. По данным FOS, у пациентов наблюдаются выраженные показатели боли по шкале BPI: средний балл «наихудшей боли» до начала терапии составлял 5.1 (SD 2.7).

Боль при болезни Фабри:

  • ограничивает физическую активность
  • снижает работоспособность
  • вызывает нарушения сна
  • вызывает эмоциональное истощение (тревога, депрессия)

Депрессия при болезни Фабри51

По данным исследований, распространённость депрессии у пациентов с Фабри варьирует от 15 % до 62 %.

Появление депрессивной симптоматики связывают с:

  • хронической нейропатической болью
  • усталостью
  • нарушением сна
  • значительным влиянием симптомов на повседневную жизнь
  • пациенты испытывают стойкое снижение настроения, чувство безнадёжности, раздражительность, а также трудности с концентрацией и мотивацией.
  • Депрессия усиливается в периоды ухудшения симптомов заболевания, включая боль и прогрессирование органных осложнений.
  • Депрессия ведёт к социальной изоляции, снижению работоспособности и ухудшению общей самооценки, усиливая психологическое бремя заболевания.51

Системные проявления болезни и их влияние на качество жизни

Почечные осложнения.52

Прогрессирующее ухудшение почечной функции (снижение СКФ) проявляется слабостью, ограничением физических возможностей и тревожностью.52

Кардиологические проявления.53

Гипертрофия миокарда, аритмии и снижение толерантности к нагрузкам также вносят вклад в ухудшение качества жизни.53

Неврологические и психоэмоциональные проявления.53

Пациенты с болезнью Фабри отмечают снижение концентрации, повышенную утомляемость и эмоциональное напряжение. Симптомы приводят к социальной изоляции, трудностям в профессиональной деятельности и снижению общего благополучия.53